Đồng bằng Sông Cửu Long đang phải đối mặt với 03 thách thức lớn trong quá trình phát triển, đó là: (1) Xác định kịch bản biến đổi khí hậu phù hợp để có những biện pháp ứng phó và thích ứng trong phát triển kinh tế - xã hội của Vùng. Biến đổi khí hậu là thách thức lớn, tuy nhiên có thể chuyển thành cơ hội nếu đưa ra được những biện pháp phù hợp trên cơ sở kịch bản dự báo tốt
(2) Phát triển bền vững vùng hạ lưu sông Mê Kông trong bối cảnh cùng thượng và trung lưu đang khai thác dòng sông vì lợi ích của các quốc gia khác trong khu vực
(3) Thách thức từ chính những tác động của con người vào phát triển vùng Đồng bằng Sông Cửu Long do tính cục bộ, địa phương, chưa tạo được sự liên kết và một kịch bản phát triển thống nhất cho Vùng. Do vậy, quản lí tích hợp là giải pháp tiên quyết để phát triển bền vững đối với Vùng.