Bước sang thế kỷ XXI, hợp tác của Nhật Bản với các nước thuộc Tiểu vùng sông Mekong có sự thay đổi đáng kể nhất là khi Thủ tướng Sinzo Abe lên nắm quyền. Bài viết tập trung làm rõ hợp tác của Nhật Bản đối cới các nước MS thông qua các lĩnh vực như chính trị và ngoại giao, kinh tế, an ninh và quốc phòng với giáo dục và môi trường. Từ đó, đưa ra một số nhận xét về quan hệ giữa Nhật Bản với các nước MS trong thời gian gần đây, đồng thời đề xuất một số kiến nghị và dự báo cho việc hợp tác Nhật Bản-Mekong vào những năm tiếp theo.